Изучение сложной динамики взаимодействия подсистем вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы (ССС) имеет важное диагностическое значение при выявлении и прогнозировании развития патологий. Математическое моделирование успешно применяется для изучения различных биологических объектов, в том числе и нервной регуляции ССС, однако вопросу детального моделирования взаимодействия компонентов данной системы не было уделено внимания. Поэтому, в данной работе исследуется принципиальная возможность воспроизведения сложной динамики взаимодействия компонентов системы вегетативной регуляции в рамках существующих модельных представлений.
Научные руководители: к.ф.-м.н., доцент Караваев А.С., докт. мед. наук Киселев А.Р.
Введение
Изучение подсистем вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы (ССС) привлекает большое внимание исследователей. В классических работах [1] была показана большая важность показателей, основанных на оценке активности симпатической и парасимпатической систем. В наших экспериментальных исследованиях [2-11] также было показано, что диагностическую ценность имеют не только классические интегральные характеристики, но и особенности динамики взаимодействия симпатических и парасимпатических отделов вегетативной регуляции.
Построения математических моделей является важным этапом исследования сложных многокомпонентных систем реального мира. Финальным этапом и целью такой работы является формализация полученных знаний в виде математических моделей, которые претендуют не только на качественное, но и на количественное описание исследуемых явлений и систем. Особую роль математическое моделирование имеет в физиологии и медицине. Создание математических моделей, структура которых соответствует исследуемым биологическим объектам, позволяет получать важные прикладные и фундаментальные знания. Анализ поведения таких моделей открывает возможности прогнозирования реакции организма на лекарственные препараты, предсказывать риск развития патологий и т.д. Наличие представлений о структуре биологического объекта, выраженных в виде математических моделей позволяет получить уникальную информацию о состоянии систем организма. В частности, становится возможной динамическая реконструкция по временным рядам параметров, прямое измерение которых затруднено или невозможно. Значения привносимых возможностей для решения задач медицинской диагностики трудно переоценить [12, 13], поэтому математическое моделирование широко применяется при изучении различных систем организма, в том числе ССС.
Как и многие объекты биологической природы ССС является сложнейшей многокомпонентной системой. Значительные сложности математического описания такой системы, приводят к необходимости создания моделей описывающих конкретное состояние, в частности, конкретные патологии. Попытки создания “универсальных” моделей, чаще всего, оказываются безуспешными. Похожая ситуация наблюдается и при моделировании вегетативной системы регуляции ССС. Поэтому существующие модели нервной регуляции, успешно применяемые в той конкретной области, для которой создавались, могут оказаться неспособными воспроизводить интересующие нас аспекты сложной динамики взаимодействия различных контуров системы вегетативной регуляции.
Методы
В настоящее время предложен ряд моделей регуляции ССС, включающих исследуемые нами подсистемы нервной регуляции. На основе прямых физиологических экспериментов на собаках была предложена математическая модель [14] для барорецепторов, замыкающих цепь обратной связи в контурах нервной регуляции. По результатам экспериментов на анестезированных крысах была предложена линейная модель [15], описывающая медленную 0,1 Гц модуляцию среднего артериального давления контуром барорефлекторного контроля тонуса периферийных сосудов. Однако, модель данного контура, предложенная в работе [15], учитывающая воздействие процесса дыхания, является линейной и демонстрирует неустойчивое поведение. Поэтому по результатам более поздних экспериментов над кроликами была предложена нелинейная модель в виде автогенератора с запаздыванием [16], которая демонстрирует устойчивый предельный цикл и лучше соответствует экспериментальным данным. Однако, в работах [14-16] исследователи рассматривают автономные системы, не учитывая воздействие на них никаких внешних факторов и их взаимодействие с другими регуляторными процессами. При этом, как показано в наших работах, такое взаимодействие сильно и его степень несет ценную диагностическую информацию о состоянии ССС [2-11].
Наиболее подробно процессы взаимодействия контуров автономной регуляции обсуждаются в рамках моделей, предложенных в работах [17-20]. Однако необходимость моделирования большого числа взаимодействующих функциональных элементов в перечисленных работах привела к упрощению модельного описания каждого из таких элементов. В частности, такая редукция привела к тому, что система барорефлекторной регуляции тонуса артериальных вазомоторов во всех перечисленных работах моделируется линейным дифференциальным уравнением первого порядка с запаздыванием. Такие модели не способны демонстрировать устойчивые автоколебания [15]. В них возможны только режимы вынужденных автоколебаний под действием шумов и в связи с влиянием других элементов системы, воздействующих на них.
Вместе с тем, на основании результатов натурных экспериментов целый ряд исследователей указывает на автономный и автоколебательный характер этой системы [21, 22]. В наших экспериментальных исследованиях c синхронизацией ритмов систем регуляции вынужденным дыханием ранее были получены такие же выводы [2-11].
Численный эксперимент
В ходе численного эксперимента нами были оценены возможности и границы применимости моделей [16, 20]. В ряде работ [23-25] отмечается информативность спектрального и статистического анализа для оценки функционального состояния систем регуляции ССС. Поэтому, при исследовании возможностей и границ применимости моделей мы рассматривали их временные реализации и рассчитанные по ним спектры мощности.
Рис. 1. (a) ‑ временная реализация и (b) ‑ спектр мощности среднего артериального давления из автономной модели регуляции тонуса артериальных сосудов.
Как видно из Рис. 1, в сигнале среднего артериального давления, присутствует 0.1 Гц ритм, связанный с нелинейными свойствами контура регуляции тонуса артериальных сосудов. Однако этот контур в данной модели является автономным, а остальные подсистемы вегетативной регуляции ССС отсутствуют. Поэтому, не смотря на учет нелинейных свойств подсистемы регуляции тонуса артериальных сосудов, в рамках таких модельных представлений невозможно воспроизвести эффекты, связанные со сложной динамикой взаимодействия подсистем вегетативной регуляции.
Из Рис. 2. (b и d) видно, что в спектрах артериального давления и вариабельности сердечного ритма, полученных из модели [20], имеются только гармоники на частоте 0.3 Гц, соответствующие процессу дыхания. В тоже время в спектрах отсутствуют 0.1 Гц ритмы, которые можно наблюдать на экспериментальных записях или в спектрах модели [16]. Отсутствие 10 секундных ритмов вызвано линеаризацией контура барорефлекторного контроля тонуса артериальных сосудов и, как следствие, его неспособностью к автоколебаниям.
Рис. 2. (a, с) ‑ временные реализации и (b, d) – спектры мощности, соответственно, артериального давления и вариабельности сердечного ритма из многокомпонентной модели вегетативной регуляции сердечнососудистой системы.
По сигналу вариабельности сердечного ритма (ВСР) модели [20] также были рассчитаны индексы, широко применяющиеся в медицинской практике и физиологических исследованиях: LF – средняя спектральная мощность, рассчитанная в полосе 0.04-0.15 Гц, HF – средняя спектральная мощность, рассчитанная в полосе 0.15-0.4 Гц, LF/HF – отношение этих индексов. Индексы рассчитывались в соответствии с рекомендациями, приведенными в работах [1, 25]. Сопоставление этих диагностических величин рассчитанных по модельным реализациям и для 10 здоровых человек, выявили низкую степень количественного соответствия модели [20] экспериментальным данным. Так для экспериментального сигнала LF = 1185 ± 343; HF = 594 ± 70; LF/HF = 1.76 ± 0.35; Для модельного сигнала LF = 4554 ± 169; HF = 2172 ± 288; LF/HF = 2.13 ± 0.24; Таким образом, линеаризация элементов системы вегетативной регуляции снижает способности данной модели воспроизводить качественные и количественные особенности реальных сигналов артериального давления и ВСР. Отсутствие автоколебаний в контуре барорефлекторного контроля принципиально не позволяет моделирование эффектов, связанных со сложным взаимодействием различных подсистем регуляции, в частности фазовую синхронизацию.
Вывод
В работе представлен обзор известных моделей вегетативной регуляции сердечнососудистой системы (ССС). Наши исследования показали, что важные нелинейные свойства контура барорефлекторной регуляции тонуса артериальных сосудов учитываются только в автономных моделях. В то время как во всех сложных моделях отдельные элементы линеаризованы. Это приводит к снижению качественного и количественного соответствия моделей особенностям реальных сигналов. А также к тому, что изучение сложной динамики взаимодействия подсистем вегетативной регуляции ССС принципиально невозможно в рамках существующих модельных представлений и требует разработки новых подходов.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 14-08-31145 и грантов Президента РФ МК-2267.2014.8 и МД-4368.2015.7.