В статье показано, что у женщин в периоде ранней менопаузы изменение гормонального уровня способствует усилению экспрессии VEGF ,что связано с нарастанием его содержания в сыворотке крови. Авторы предполагают, что процессы, сопровождающие атрезию фолликулов и склероз яичников, становятся одной из основных причин нарушения микроциркуляции и развития тканевой гипоксии и компенсаторной активации процессов ангиогенеза.
В 2001 году Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW - семинар по Этапам Репродуктивного Старения) предложил классификацию старения яичников или классификацию STRAW + 10 [7]. Цель классификации STRAW + 10 – дальнейшее развитие методов диагностики и лечения заболеваний, приводящих к преждевременному снижению трудоспособности и качества жизни в постменопаузе.
К основным факторам, увеличивающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и артериальной гипертонии (АГ) в периоде менопаузы, относятся такие процессы как прогрессирующая утрата гормональной активности и нарушения липидного спектра, снижение продукции простациклина, увеличение уровня эндотелина, снижение эндотелиально-зависимой вазодилатации [1-3,4,5,6]. Совершенно очевидно, что в снижение уровня эстрогенов в периоде репродуктивного старения оказывает значительное влияние не только на состояние эндотелиальной дисфункции, но и на активность процессов ангиогенеза. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эстрогены индуцируют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов, то есть способствуют активации ангиогенеза [8]. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является основным регулятором ангиогенеза - процесса ответвления новых капиллярных отростков от уже существующих кровеносных сосудов. Исследования влияния развития дефицита синтеза эстрогенов на процессы ангиогенеза у женщин в раннем периоде менопаузального перехода недостаточны.
Целью исследования явился сравнительный анализ изменения содержания ФСГ и эстрадиола с уровнем VEGF в сыворотке крови у женщин в периоде менопаузального перехода.
Материалы и методы
Всего 32 лица женского пола, из которых 17 – девочки в возрасте 16-17 лет с регулярным менструальным циклом в течение года, 6 практически здоровых женщин, 9 женщин с артериальной гипертонией в период ранней менопаузы, проходивших профилактические осмотры в Клинике профпатологии и гематологии Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского. При обследовании проведены: 1.Осмотр терапевтом, гинекологом, офтальмологом, неврологом, оториноларингологом; 2.Стандартное лабораторное обследование; 3.Инструментальные исследования: ЭКГ, АД. У всех обследованных лиц не выявлено значимых отклонений от нормы. Согласно международной классификации ВОЗ-МОАГ (1999) у женщин в ранней менопаузе выявлена АГ 1-й степени тяжести. Критерии включения женщин в группу с ранней менопаузой: продолжительность и регулярность менструального цикла (удлинение менструального цикла на 7 и более дней), отсутствие гинекологических заболеваний и щитовидной железы, сахарного диабета 1 и 2 типа и его осложнении, согласие женщин на участие в исследовании. Критерии исключения женщин из группы с ранней менопаузой: заболевания матки и придатков, щитовидной железы, продолжительность и регулярность менструального цикла, сахарный диабет 1и 2 типа. Группа женщин в период ранней менопаузы подбиралась на основе параметров таблицы STRAW. (Sioban D. Harlow, Margery Gass, Janet E. Hall. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging). Характеристикой раннего этапа менопаузы (этап -2) явились устойчивое удлинение менструального цикла на 7 и более дней, повторяющееся в течение 10 циклов, а также в начале менопаузы высокий уровень ФСГ (фолликулостимулирующийгормон) в сыворотке крови.
Группу сравнения составили 17 практически здоровых девочек в возрасте от 16-17 лет. Критериями включения девочек в группу сравнения: возраст от 16 до 17 лет, регулярный менструальный цикл, отсутствие гинекологических заболеваний и щитовидной железы, сахарного диабета 1 и 2 типа и его осложнения, нормальные значения артериального давления, добровольное согласие на участие в исследованиях. Критерии исключения из группы сравнения: заболевания матки и придатков, щитовидной железы, нерегулярный менструальный цикл, сахарный диабет.
Для количественного определения в сыворотке крови ФСГ и VEGF использованы наборы реактивов ЗАО «Вектор Бест», эстрадиола - ЗАО «ДРГ Техмистемс». Исследование проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе «Stat-Fax-2100».
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов компьютерных программ Statistica v 6.0 (StatSoft Inc.), SPSS 13.0 for Windows, Office Excel 2007. Закономерности изменения содержания молекулярных маркеров в биоматериале исследовали методами описательной статистики (непараметрическая статистика с расчетом медианы).
Все исследования были проведены на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Минздрава России.
Результаты
Анализ полученных данных показал (табл.1,рис.1-4), что содержание ФСГ в сыворотке у здоровых женщин и женщин с АГ в период ранней менопаузы увеличено относительно группы сравнения (девочки 16-17 лет) на 626,3% (Р<0,05) и 852% (Р<0,05). Уровень эстрадиола у здоровых женщин и женщин с АГ падал на 61,1% и 31,4% относительно группы сравнения соответственно. Изменение гормонального профиля сыворотке крови у женщин в периоде ранней менопаузы происходило одновременно с подъемом содержания VEGF. Уровень VEGF в сыворотке крови у женщин в менопаузе существенно превышал его содержания в группе девочек на 286,1% (Р<0,05) и 478,1% (Р<0,05). Содержание VEGF было выше в группе женщин с АГ в период ранней менопаузы по сравнению с группой здоровых женщин на 167,1% (Р<0,05).
При проведении корреляционного анализа между уровнем эстрадиола и VEGF была выявлена средняя, отрицательная корреляция (r -0,62 и -0,5) в исследуемых группах девочек и женщин с АГ в раннюю менопаузу. И умеренная отрицательная корреляция (r -0,46) в группе здоровых женщин в ранней менопаузе. В группе здоровых женщин в ранней менопаузе отмечается сильная, положительная корреляция (r 0,88) между ФСГ и VEGF.
Рис. 1. Гормоны сыворотки крови девочек 16-17 лет и женщин в ранней менопаузе: а) эстрадиол сыворотки крови; б) ФСГ сыворотки крови; 1 – женщины в раннем климактерическом периоде; 2–женщины в раннем климактерическом периоде с АГ; 3 –девочки 16-17 лет.
Рис. 2. VEGF сыворотки крови девочек 16-17 лет и женщин в ранней менопаузе: 1 – женщины в раннем климактерическом периоде;2 –женщины в раннем климактерическом периоде с АГ; 3 –девочки 16-17 лет.
а
б
в
Рис. 3. Корреляционный анализ в группе девочек 16-17 лет и здоровых женщин в ранней менопаузе : а) девочки 16-17 лет ФСГ и Эстрадиол (r -0,62); б) Здоровые женщины в ранней менопаузе ФСГ и Эстрадиол (r-0,46); в) Здоровые женщины в ранней менопаузе ФСГ и VEGF (r 0,88).
Рис. 4. Корреляционный анализ в группе женщин в ранней менопаузе с артериальной гипертонией: Эстрадиол и ФСГ (r – 0,5).
Заключение
Таким образом, у женщин в периоде ранней менопаузы изменение гормонального уровня способствует усилению экспрессии VEGF ,что связано с нарастанием его содержания в сыворотке крови. По-видимому, процессы, сопровождающие атрезию фолликулов и склероз яичников, становятся одной из основных причин нарушения микроциркуляции и развития тканевой гипоксии и компенсаторной активации процессов ангиогенеза.
Таблица 1 . Эстрадиол, ФСГ, VEGF у обследованных
Обследуемые группы |
Эстрадиол (пг/мл) |
ФСГ (МЕ/мл) |
VEGF (пг/мл) |
Здоровые женщины |
36,4; 5,9;147,6* |
11,9; 3,0;73,8* |
129,9;10,0;435,9 |
Женщины с АГ |
18,7; 11,2; 194,7* |
16,2;10,4;37,6* |
217,1;156,0;763,8* |
Девочки 16-17 лет |
59,5;10,8;161,9 |
1,9;0,6;6,7 |
45,4; 21,4; 141,1 |