Введение: Наличие гиперинсулинемии у больных, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПЯ) в исследовании Burghen и соавт. [1980] подтвердило присутствие инсулинорезистентности (ИР) у данной категории пациенток [2,3]. Особый интерес с точки зрения индукции формирования СПЯ вызывает период пубертата, сопровождающийся, как известно, физиологической ИР на уровне периферических тканей, отсутствием ИР на уровне печени и сохранением нормальных показателей обмена аминокислот [3].

Распространенность таких заболеваний как ожирение, нарушения углеводного обмена, дисменорея в подростковом возрасте неуклонно возрастает. Исследования, посвященные изучению репродуктивных и метаболических нарушений в аспекте влияния инсулинорезистентности у подростков немногочисленны. В данной возрастной группе окончательно не определены клинические показания к назначению метформина, терапевтические дозы и длительность терапии.

Очевидно, что своевременное выявление и медикаментозная коррекция патологического снижения чувствительности к инсулину в подростковом возрасте позволит провести раннюю профилактику грозных репродуктивных и метаболических нарушений.

 Поиск новых подходов к терапии нарушений менструальной функции у девушек – подростков позволяющих не только воздействовать на отдельные клинические проявления, но и способствовать устранению причин, приводящих к этим нарушениям, представляется принципиально важным.

Цель работы: Провести оценку динамики изменений клинических, гормонально – метаболических и эхосонографических показателей у пациенток с нарушениями менструального цикла в сочетании с инсулинорезистентностью под влиянием препарата из группы бигуанидов (метформина).

Материалы и методы исследования: В исследование включено 72 девушки-подростка, обратившиеся в Краевой центр диабета и эндокринных заболеваний с жалобами на нарушения менструального цикла. Средний возраст пациенток составил 15,8 ± 0,2 г. Половое развитие соответствовало стадиям III – V по Tanner и распределялось следующим образом: Tanner III – 4 (5,6%); Tanner IV 9 – (12,5%); Tanner  V – 59 (81,9%). У большинства 42 (58,7%) пациенток нарушения менструального цикла сохранялись с момента менархе, у 9 (12,2%) нарушения менструальной функции дебютировали через 6 месяцев, а у 21 (29,1%) через 12 месяцев от менархе. На этапе отбора пациенток критериями исключения являлись такие эндокринные причины нарушений менструального цикла как гипотиреоз, врожденная дисфункция коры надпочечников, гиперпролактинемический, первичный и вторичный гипогонадизм.

В структуре менструальной дисфункции преобладали олигоменорея 41 (57,3%), вторичная аменорея 10 (13,9%), альгоменорея 17 (23,6%). У части подростков 4 (5,6%) в анамнезе регистрировались ювенильные маточные кровотечения. Ожирение I – III степени выявлялось у 35 (48,6%) девушек, индекс массы тела (ИМТ) этих пациенток в среднем составил 30,5 ± 0,5. Показатель ИМТ для девушек с нормальной массой тела соответствовал 20,4 ± 0,4. Гирсутизм легкой и средней степени тяжести выявлялся в 26 (36,1%) случаях.

Обследование включало изучение анамнестических данных. Выявлялись клинические симптомы инсулинорезистентности, гиперандрогении. Всем девушкам определяли индекс массы тела (ИМТ = масса тела/рост² в метрах), степень ожирения (согласно рекомендациям C.Brook), тяжесть гирсутизма (по шкале Ферримэна – Голлвея). Процент содержания жира в организме исследовали с помощью аппарата Omron BF 306. Объем висцеральной жировой ткани (ВЖТ) оценивался с помощью метода Sjostrom [1997] (ВЖТ л. = 0,731 х сагиттальный диаметр туловища (в см.) – 11,5).

Лабораторно всем девушкам проводился пероральный глюкозотолерантный тест. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови определялся до и через 2 часа после нагрузки глюкозой реактивом DSL-10-1600 согласно протоколу исследования, утвержденному фирмой Diagnostic System Laboratoris на аппарате Униплан фирмы PICON (Россия).

Резистентность к инсулину выявляли методом оценки «минимальной модели» гомеостаза HOMA-R (Homeostasis Model Assessment) [инсулин плазмы натощак (мкЕД/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5]; а также с помощью индексов Caro [глюкоза плазмы натощак/ инсулин плазмы натощак] (норма > 0,33) и FGIR [Fasting Glucose/Insulin Ratio] (норма >6).

Лабораторные исследования осуществлялись при помощи иммуноферментного анализа на аппаратах Cobas Care и Clum Well (США). Всем девушкам до и через 6 месяцев лечения проводилось УЗИ органов малого таза на аппарате “Алока – 3500” (Япония) с датчиком 3,5 МГц.

Статистическая обработка данных производилась методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М) и среднеквадратического отклонения (σ), относительной величины (Р), ошибки средних арифметических и относительных величин (m). Достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (t), показателя вероятности различий (p). Статистическую значимость различий показателей (М) оценивали положительно при p < 0,05. Проверка признаков на нормальное распределение осуществлялась по критерию Шапиро – Уилка.

Исследование одобрено независимым междисциплинарным этическим комитетом при ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава; протокол № 3 от 20 ноября 2006 г.

В зависимости от индекса массы тела пациентки с инсулинорезистентностью были распределены на группы для проведения 6-ти месячного курса лечения по одной из схем фармакотерапии:

1. Группа пациенток с нарушениями менструального цикла, ожирением, инсулинорезистентностью, получающая диетотерапию в сочетании с метформином 850 мг, 2 раза в сутки, в течение 6 месяцев, 18 человек (основная);

  2. Группа пациенток с нарушениями менструального цикла, ожирением, инсулинорезистентностью, получающая только диетотерапию, 17 человек (контрольная);

  3. Группа девушек с нормальной массой тела, нарушениями менструального цикла, инсулинорезистентностью, получающих лечение метформином 850 мг, 2 раза в сутки, в течение 6 месяцев, 19 человек (основная);

  4. Группа пациенток с нормальной массой тела, нарушениями менструального цикла, инсулинорезистентностью, получающих в течение 6 месяцев циклическую витаминотреапию (аскорбиновая кислота 1 г в сутки с 1 по 15 день менструального цикла; витамин А 10000 ЕД и витамин Е 0,2 г в сутки с 16 – 31 день менструального цикла, а так же дидрогестерон 10 мг 1 таблетка, 2 раза в сутки во вторую фазу менструального цикла (с 15 – 25 день) в течение первых трех месяцев лечения, 18 человек (контрольная).

Обследованные группы были сопоставимы по полу, возрасту, стадии полового развития. Клинические, гормонально – метаболические и эхографические показатели не имели достоверных различий до начала терапии в обследуемых группах.

Оценка эффективности терапии проводилась через 6 месяцев. Критериями эффективности являлись: восстановление регулярного менструального цикла, динамика массы тела, процентного содержания жира в организме, объема висцеральной жировой ткани, клинических симптомов гиперандрогении. Оценивались такие лабораторные показатели, как характер секреции иммунореактивного инсулина, по результатам стандартного теста толерантности к глюкозе, индексы инсулинорезистентности HOMA-R, FGIR, Caro. Проводилось изучение динамики эхографических изменений (среднего объема яичников, яичниково - маточного индекса, состояния фолликулярного аппарата, стромы, капсулы яичников).

Контроль функции печени (ALT; AST) и почек (мочевина, креатинин), клинического анализа крови осуществлялся 1 раз в месяц. Содержание данных показателей в сыворотке крови за весь период лечения (6 месяцев) оставалось в пределах нормативных значений.

Результаты: Анализ полученных результатов лечения выявил значимые различия, особенно в группах больных с избыточной массой тела. Обследование закончили все девушки-подростки, побочных эффектов на фоне приема метформина у пациенток с ожирением не отмечено.

 Снижение массы тела в основной группе девушек составило 6,6 ± 0,4 кг и сопровождалось уменьшением индекса массы тела (от 30,2 ± 0,7 до 24,9 ± 0,7; p<0,001); содержания процента жировой ткани в организме (от 38,2 ± 0,9 % до 32,8 ± 0,8 %; p<0,001); окружности талии (от 92,4 ± 1,9 см. до 85,6 ± 1,8 см.; p<0,02). Объем висцеральной жировой ткани уменьшился, но различие статистически не достоверно. В два раза увеличилось количество девушек с легкой степенью ожирения, нормализация массы тела достигнута у 3 пациенток.

Анализ показателей инсулинемии до и после лечения метформином обнаружил достоверное снижение как базального, так и стимулированного уровней инсулина, в основной группе обследованных. Динамика индексов инсулинорезистентности соответствовала характеру инсулинемии (табл.1).

В группе контроля через 6 месяцев лечения масса тела в среднем снизилась на 2,3 ± 0,5 кг, индекс массы тела составил 28,3 ± 0,8 (исходно 29,9 ± 0,8). Существенной динамики изменений распределения ожирения по степени тяжести не выявлено. Случаев нормализации массы тела в этой группе не отмечено. Процент содержания жира в организме, объем висцеральной жировой ткани уменьшились, но данные различия статистически не достоверны. Характер секреции инсулина на фоне диетотерапии значимо не изменился.

На фоне снижения массы тела у половины (55,6%) девушек основной группы восстановился регулярный менструальный цикл. У остальных 27,8% девушек отмечено улучшение. Существенной динамики характера нарушений менструального цикла не выявлено у 3 пациенток получавших метформин.

Изменение состояния репродуктивной системы в основной группе обследованных заключалось в уменьшении среднего объема яичников и яичниково–маточного индекса по сравнению с результатами эхографического исследования до начала лечения. Подобной динамики у пациенток, получающих стандартную терапию, не отмечено, восстановление нарушений менструального цикла на фоне редукции массы тела достигнуто только у двух девушек группы контроля (табл.2).

В группе пациенток с нормальной массой тела через 6 месяцев лечения метформином так же выявлена положительная динамика, которая заключалась  в достоверном снижении базального и стимулированного уровней инсулинемии, показателей индекса HOMA-R и повышении индексов Caro и FGIR (табл.3). В группе девушек, получавших циклическую витаминотерапию в сочетании с дидрогестероном, уровень инсулина существенно не изменился .

Побочные эффекты на фоне приема метформина отмечались у двух пациенток с нормальной массой тела, которых беспокоила тошнота в утренние часы в течение первой недели приема препарата, купировавшаяся самостоятельно и не потребовавшая прекращения лечения.

При исследовании показателей антропометрии статистически значимого изменения индекса массы тела в основной группе девушек нами не выявлено (исходно 20,4 ± 0,5; после лечения 19,9 ± 0,8), в то же время отмечалось достоверное уменьшение содержания процента жира в организме (от 33,1 ± 0,8% до 29,9 ± 0,8%; p<0,02). Объем висцеральной жировой ткани в данной группе существенно не изменился (исходно 2,1± 0,3л; после лечения 2,0 ± 0,4л).

Проведение через 6 месяцев терапии контрольного эхографического исследования выявило уменьшение среднего объема яичников, яичниково-маточного индекса в группе пациенток получавших лечение метформином. Уменьшилось до 5 (26,3%) количество девушек, у которых отмечалось наличие в одном эхо – срезе более 8 мелких (до 9 мм) фолликулов, но более грубые изменения (утолщение стромы яичников, утолщение капсулы яичников) на фоне лечения остались без изменений. В группе пациенток, получавших стандартную терапию, контрольное ультразвуковое исследование существенной положительной динамики среднего объема яичников и яичниково-маточного индекса не выявило (табл.4).

На фоне лечения метформином у 42% девушек основной группы восстановился регулярный менструальный цикл. Однако у 58% обследованных менструальная дисфункция сохранялась. Существенная динамика симптомов гиперандрогении на фоне лечения в основной группе девушек так же отсутствовала.

В группе контроля на фоне приема дидрогестерона во вторую фазу менструального цикла у всех девушек менструации приходили своевременно после отмены препарата, однако через три месяца лечения самостоятельный регулярный менструальный цикл восстановился только у трех пациенток. При контрольном обследовании достоверных различий  антропометрических показателей в этой группе выявлено не было.

Обсуждение:

Учитывая значимую роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и синдрома поликистозных яичников, можно сказать, что комплексное консервативное лечение данных состояний должно включать терапию, направленную на восстановление чувствительности к эндогенному инсулину. Более того, в ряде исследований показано ухудшение чувствительности к инсулину, показателей липидограммы, прогрессирование ожирения у пациенток с нарушениями менструального цикла на фоне лечения различными препаратами половых стероидов [4].

Согласно полученным нами данным, в группе девушек-подростков с ожирением на фоне лечения метформином отмечено значительное снижение массы тела, которое сопровождалось достоверным уменьшением содержания процента жировой ткани в организме, окружности талии. Через 6 месяцев терапии нормализация менструальной функции наблюдалась у половины девушек-подростков данной группы. У трети пациенток прослеживалось улучшение, о чем свидетельствовало уменьшение частоты и длительности задержек менструаций. Ультразвуковое исследование выявило нормализацию объема яичников и яичниково-маточного индекса. Улучшение клинических показателей сопровождалось достоверным снижением базальной и стимулированной инсулинемии, соответствующим изменением индексов инсулинорезистентности, что свидетельствовало об улучшении чувствительности к инсулину на фоне лечения бигуанидами.

Проведение антропометрического исследования до начала терапии у пациенток с ожирением выявило увеличение объема висцеральной жировой ткани, а так же окружности талии, соответствующее абдоминальному типу ожирения. Менструальная дисфункция в данном случае, возможно, обусловлена компенсаторной гиперинсулинемией на фоне висцерального ожирения. Эти пациентки входят в группу риска по раннему развитию сахарного диабета 2 типа и формированию репродуктивных нарушений, в частности СПЯ. Эффективность использования метформина при этом объясняется патогенетическим действием препарата [2,3].

Динамика клинических, гормонально-метаболических и эхографических показателей в основной группе девушек с нормальной массой тела несколько отличалась от пациенток с ожирением. Достоверное снижение показателей инсулинемии на фоне приема метформина в данной группе также свидетельствует о восстановлении чувствительности к эндогенному инсулину на фоне приема бигуанидов. Восстановление менструальной функции наблюдалось у 42% обследованных девушек-подростков основной группы. Однако у 58% пациенток значимого улучшения менструального цикла не достигнуто. Ведущими симптомами до начала лечения в данной группе обследованных являлись проявления синдрома гиперандрогении. Положительной динамики гиперандрогенных проявлений, эхографических показателей через 6 месяцев лечения нами не достигнуто.

Отсутствие значимой положительной динамики гиперандрогенных нарушений у пациенток с нормальной массой тела через 6 месяцев лечения возможно объясняется с одной стороны необходимостью более длительной терапии метформином. В то же время, можно предположить, что в патогенезе гиперандрогении у данной категории пациенток лежат нарушения стероидогенеза, способствующие сохранению гиперандрогенных проявлений на фоне лечения бигуанидами. Тем не менее, учитывая наличие непосредственного стимулирующего влияния гиперинсулинемии на стероидогенез, секрецию гонадотропинов, образование и рост фолликула, синтез глобулина связывающего половые стероиды, серьезного риска формирования метаболического синдрома, данные пациентки, несомненно, нуждаются в наиболее раннем выявлении и коррекции инсулинорезистентности [1]. Вместе с тем, понимание различных патогенетических механизмов репродуктивных нарушений объясняет необходимость гетерогенного подхода к терапии менструальной дисфункции, что позволит существенно снизить риск развития серьезных метаболических и репродуктивных нарушений, а так же значимо улучшить репродуктивный прогноз.

Выводы: 1. Полученные данные свидетельствуют о том, что редукция массы тела у пациенток с ожирением является необходимым условием эффективной терапии репродуктивных нарушений. Назначение метформина в данном случае способствует профилактике формирования, как метаболического синдрома, так и формирования СПЯ.  

2. Использование метформина в группе пациенток с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью приводит к восстановлению менструальной функции у 42% обследованных, однако при этом симптомы гиперандрогении сохраняются.

3. Проведение терапии направленной на коррекцию инсулинорезистентности у пациенток с менструальной дисфункцией позволит значительно улучшить их репродуктивный прогноз.